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Parcours d'infos - 26 octobre 2016

C'est sans nom. L’actualité des “sans-diagnostic”

Séquençage haut débit de l’exome 

Le Professeur Yves Lévy a remis en juin 2016 au Premier Ministre le Plan « France Médecine Génomique 2025 ».) Sa mise en œuvre doit permettre de faciliter l’utilisation du séquençage haut débit de l’exome pour les malades atteints de maladies rares et de cancers.

Le séquençage haut débit de l’exome est une technique d’apparition assez récente qui  permet d’analyser les gènes d’un individu. Cette nouvelle technique représente un progrès important pour le diagnostic, le traitement et le pronostic d’évolution de certaines maladies. Nous nous intéresserons ici à son rôle dans le diagnostic des maladies rares, en particulier celles des anomalies du développement.

Qu’appelle-t-on séquençage haut débit de l’exome ?

Dans une cellule, l’information génétique est portée par le noyau. Ce noyau contient 46 chromosomes. Sur ces chromosomes se trouvent des morceaux particuliers d’ADN appelés gènes. Ces gènes sont environ au nombre de 20 000 chez l’être humain. Ils sont eux-mêmes composés d’introns et d’exons. Les exons constituent l’exome. Ils se composent d’une suite précise de lettres « ATGC » répétées qui, une fois lues, permettront la fabrication de protéines fonctionnelles. Actuellement, 85% des anomalies génétiques (mutations) se trouvent sur les exons des gènes. C’est pourquoi l’analyse de l’exome devient une priorité pour poser un diagnostic ou identifier de nouvelles pathologies.

Le « séquençage » de l’exome consiste donc à lire l’ensemble de la succession des lettres « ATGC » des exons des gènes. Le terme « haut débit » fait lui référence à la technique en elle-même. Cette technique,  a peu à peu évolué et permet grâce aux progrès des technologies de réaliser une analyse d’exome en quelques jours. Cette suite de lettres, ou séquence, est ensuite comparée à des séquences de référence de personnes en bonne santé. Il faut ensuite tout un travail d’analyse des données obtenues pour identifier parmi ces lettres les mutations responsables de la maladie.

Pourquoi faire un séquençage haut débit de l’exome ?

Le diagnostic des anomalies de développement se déroule actuellement en plusieurs étapes. Tout d’abord, l’examen clinique de l’enfant permet aux médecins généticiens d’évoquer un diagnostic. Celui-ci peut dans un deuxième temps être confirmé par diverses analyses génétiques. La première d’entre elles est le caryotype : c’est un examen au microscope des chromosomes qui permet de voir de grandes anomalies. Il y a ensuite  le caryotype moléculaire (ou CGH-Array) qui visualise des anomalies plus fines mais touchant plusieurs gènes. Il est aussi possible d’analyser les gènes un par un. Cet examen n’est effectué que si le généticien suspecte une maladie précise car il n’est pas envisageable d’examiner un par un les 20 000 gènes d’une personne.

A l’issue de ces analyses, on estime qu’actuellement 50% des malades atteints d’anomalies du développement suivis dans les centres de référence français n’ont pas de diagnostic. Or, sans diagnostic, la reconnaissance sociale de la maladie est difficile, la prise en charge médicale plus problématique car l’évolution et les complications éventuelles ne sont pas connues. Enfin, le mode de transmission de la maladie est inconnu, ce qui empêche le conseil génétique lorsque les parents désirent avoir un autre enfant. 

Par conséquent, dans tous les cas où aucun diagnostic n’a pu être porté grâce aux méthodes classiques, le séquençage haut débit du génome est une nouvelle technique qui permet d’espérer trouver la ou les mutations à l’origine de la maladie.

Quels peuvent être les résultats du séquençage haut débit de l’exome ?

Il existe quatre possibilités :

  • On a trouvé une anomalie génétique qui est très probablement à l’origine de la maladie.
  • On a trouvé une anomalie mais sans être sûr qu’elle soit à l’origine de l’affection. On est alors amené à faire des examens chez d’autres personne de la famille.
  • Aucune anomalie n’a été trouvée.
  • Une ou plusieurs anomalies sans lien avec la maladie a/ont été trouvée/s. Ce sont des découvertes de coïncidence. Celles-ci sont communiquées à la personne malade s’il existe un intérêt pour elle.

Qu’est ce qui est nécessaire pour réaliser cet examen ?

L’examen se fait sur du sang recueilli par une simple prise de sang. La personne malade ou ses parents, s’il s’agit d’un mineur, doivent signer un consentement éclairé après avoir reçu toutes les informations sur cet examen.

Cet examen est-il de pratique courante à ce jour ?

Malgré son intérêt indéniable dans certaines situations, l’examen ne peut pas être réalisé à ce jour chez toutes les personnes malades qui en auraient besoin, par manque de plateformes de séquençage. Le Plan « France Médecine Génomique 2025 » doit permettre d’améliorer cette situation. Il prévoit à l’horizon 2020 le déploiement de 12 plateformes de séquençage couvrant l’ensemble du territoire  et la réalisation de 235 000 séquençages par an correspondant à 20 000 personnes malades atteintes de maladies rares et à leurs familles ainsi qu’à 50 000 ayant un cancer.

Cette rubrique bénéficie du mécénat de la Fondation ADREA